Resident Evil 4 é um jogo de ação em terceira pessoa com elementos de tiro e um enredo de arrepiar, elementos que constituem um gênero conhecido com "horror survival". Este título, inclusive, foi consolidado pela sua tradicional franquia, que traz novos elementos sem perder os bons aspectos que fizeram dela um sucesso.

O jogador está na pele de Leon, o mesmo protagonista de Resident Evil 2, que agora é um renomado agente da CIA e vai a um bizarro vilarejo situado na Espanha a fim de resgatar a filha do presidente dos Estados Unidos. No entanto, ao chegar lá, ele se depara com criaturas nada amigáveis, os chamados Ganados, homens infectados por um vírus que os torna bastante semelhantes a zumbis, mas com capacidade de correr e usar armas, por exemplo.